طراحی و داکینگ تعدادی از مشتقات پیریمیدین به عنوان ترکیبات ضد مالاریا

نوع مقاله : پژوهشی اصیل

نویسندگان

1 واحد علوم دارویی

2 مرکز تحقیقات آسیبهای شیمیایی، موسسه سیستم بیولوژی و مسمومیت، دانشگاه علوم پزشکی بقیه الله، تهران، ایران

3 دپارتمان شیمی

چکیده

زمینه و هدف: بر اساس آخرین تخمین منتشر شده توسط سازمان جهانی بهداشت در سال 2017 تعداد مبتلایان به مالاریا 219 میلیون نفر بوده و مالاریا سبب مرگ 435 هزار نفر گردیده است. با ظهور سویه‌های مقاوم به دارو در مالاریا، نیاز به اهداف جدید دارویی در هر زمان وجود دارد. در این مطالعه طراحی و داکینگ مشتقات پیرمیدین برای مهار آنزیم متیونین آمینوپپتیداز1بی (MetAP1b) انجام شد که به عنوان ترکیبات ضد مالاریا به عنوان داروی جدید و درجهت مقابله با مقاومت دارویی در نظر گرفته شده است.
روش­ ها: مطالعات داکینگ با برنامه AutoDock انجام شد. ساختار مولکول­ها با برنامه­Hyperchem  کشیده شد و با روش Semi-empirical بهینه گردید.
یافته­ ها: مطالعات داکینگ نشان داد که مهمترین پیوندهای درگیر در اتصال دارو با گیرنده پای-پای، پای-کاتیون و پیوند هیدروژنی می­ باشند. افزایش پیوندهای پای-پای و پای-کاتیون در افزایش قدرت این گروه از ترکیبات مؤثر است. همچنین درمجموع مشخص شد که ترکیب شماره 7 مؤثرترین ترکیب در اتصال در جایگاه فعال آنزیم می ­باشند.
نتیجه ­گیری: بر اساس نتایج به­ دست­ آمده از مطالعات داکینگ، تمامی ترکیبات طراحی شده تأثیرات مهاری خوبی را در جایگاه فعال آنزیم از خود نشان می ­دهند اما ترکیب 7 بهترین اثر مهاری را از خود نشان داد. با توجه به نتایج حاصل از شیمی محاسباتی ترکیب شماره 7 می تواند به عنوان کاندید داروی جدید ضد مالاریا باشد.

کلیدواژه‌ها


1. Mehrabi Tavana A, Khobdel M, Mirnejad R, Karimi ZA, Mehrabi Tavana M. Iraq's geographical pathology. J Mil Med. 2004; 6 (1) :25-32. 2. WHO, 2018. World Malaria Report. World Health Organization, Geneva. 3. Edrissian G. Malaria in Iran: Past and present situation. Iranian journal of parasitology. 2006;1(1):1-4. 4. Kumar S, Bhardwaj TR, Prasad DN, Singh RK. Drug targets for resistant malaria: Historic to future perspectives. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018; 104: 8-27. doi:10.1016/j.biopha.2018.05.009 5. Bradshaw RA, William WB, Kenneth WW. N-terminal processing: the methionine aminopeptidase and Nα-acetyl transferase families. Trends in biochemical sciences. 1998; 7 (23) 263-267. doi:10.1016/S0968-0004(98)01227-4 6. Lowther WT, Matthews BW. Metalloaminopeptidases: common functional themes in disparate structural surroundings. Chemical Reviews. 2002; 12 (102): 4581-4608. doi:10.1021/cr0101757 7. Arfin SM, Kendall RL, Hall L, Weaver LH, Stewart AE, Matthews BW, et al. Eukaryotic methionyl aminopeptidases: two classes of cobalt-dependent enzymes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1995; 17(92): 7714-7718. doi:10.1073/pnas.92.17.7714 8. Ashley EA, Phyo AP, Woodrow CJ. Malaria. The Lancet. 2018 ;391(10130):1608-21. doi:10.1016/S0140-6736(18)30324-6 9. Martinez-Lopez Y, Caballero Y, Barigye S, Marrero-Ponce Y, Millan-Cabrera R, Madera J, et al. State of the art review and report of new tool for drug discovery. Current topics in medicinal chemistry. 2017;17(26):2957-76. doi:10.2174/1568026617666170821123856 10. Chen X, Chong CR, Shi L, Yoshimoto T, Sullivan DJ, Liu JO. Inhibitors of Plasmodium falciparum methionine aminopeptidase 1b possess antimalarial activity. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006; 103(39): 14548-14553. doi:10.1073/pnas.0604101103 11. Iman M, Davood A. QSAR and QSTR study of pyrimidine derivatives to improve their therapeutic index as antileishmanial agents. Medicinal Chemistry Research. 2013; 22(10): 5029- 5035. doi:10.1007/s00044-013-0477-8 12. Luo QL, Li JY, Liu ZY, Chen LL, Li J, Qian Z, et al. Discovery and structural modification of inhibitors of methionine aminopeptidases from Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae. Journal of medicinal chemistry. 2003; 13 (46): 2631-2640. doi:10.1021/jm0300532 13. Oefner C, Douangamath A, D'Arcy A, Häfeli S, Mareque D, Mac Sweeney A, et al. The 1.15 Å crystal structure of the Staphylococcus aureus methionyl-aminopeptidase and complexes with triazole based inhibitors. Journal of molecular biology. 2003; 1(332): 13-21. doi:10.1016/S0022-2836(03)00862-3 14. Hu X, Addlagatta A, Matthews BW, Liu JO. Identification of Pyridinylpyrimidines as Inhibitors of Human Methionine Aminopeptidases. Angew Chem Int Ed Engl. 2006; 23(45): 3772-3775. doi:10.1002/anie.200600757 15. Xu W, Lu JP, Ye QZ. Structural analysis of bengamide derivatives as inhibitors of methionine aminopeptidases. Journal of medicinal chemistry. 2012; 18 (55): 8021-8027. doi:10.1021/jm3008695 16. Kishor C, Gumpena R, Reddi R, Addlagatta A. Structural studies of Enterococcus faecalis methionine aminopeptidase and design of microbe specific 2,2′-bipyridine based inhibitors. MedChemComm. 2012; 11(3): 1406-1412. doi:10.1039/c2md20096a 17. Cui YM, Huang QQ, Xu J, Chen LL, Li JY, Ye QZ, et al. Identification of potent type I MetAP inhibitors by simple bioisosteric replacement. Part 1: Synthesis and preliminary SAR studies of thiazole-4-carboxylic acid thiazol-2-ylamide derivatives. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2005; 15(16): 3732-3736. doi:10.1016/j.bmcl.2005.05.055 18. Lowther WT, McMillen DA, Orville AM, Matthews BW. The anti-angiogenic agent fumagillin covalently modifies a conserved active-site histidine in the Escherichia coli methionine aminopeptidase. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998; 95(21):12153-12157. doi:10.1073/pnas.95.21.12153 19. Martinez-Lopez Y, Caballero Y, Barigye SJ, Marrero-Ponce Y, Millan-Cabrera R, Madera J, et al. State of the Art Review and Report of New Tool for Drug Discovery. Current topics in medicinal chemistry. 2017; 26(17):2957-2976. doi:10.2174/1568026617666170821123856 20. Nunes RR, Fonseca AL, Pinto AC, Maia EH, Silva AM, Varotti FD, et al. Brazilian malaria molecular targets (BraMMT): selected receptors for virtual high-throughput screening experiments. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 2019;114. doi:10.1590/0074-02760180465 21. Iman M, Asna Ashari B, Davood A. Docking and QSAR study on Triazole derivatives as more potent and effective antifungal agents. Journal Mil Med. 2015; 17(2): 97-105. 22. Davood A, Shafaroodi H, Amini M, Nematollahi A, Shirazi M, Iman M. Design, synthesis and protection against pentylenetetrazole-induced seizure of N-aryl derivatives of the phthalimide pharmacophore. Medicinal Chemistry. 2012; 8 (5): 953-963. doi:10.2174/157340612802084289 23. Iman M, Davood A, Dehqani G, Lotfinia M, Sardari S, Azerang P, et al. Design, synthesis and evaluation of Antitubercular activity of novel Dihydropyridine containing imidazolyl substituent. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2015; 14 (4): 1067-1075. 24. Qudjani E, Iman M, Davood A, Ramandi MF, Shafiee A. Design and synthesis of curcumin-like diarylpentanoid analogues as potential anticancer agents. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery. 2016; 11 (3): 342-351. doi:10.2174/1574892811666160420141613 25. Iman M, Davood A, Dehqani G, Lotfinia M, Sardari S, Azerang P, et al. Design, synthesis and evaluation of Antitubercular activity of novel Dihydropyridine containing imidazolyl substituent. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2015; 14 (4): 1067-1075.